AA koncentruje się głównie na trasach krajowych w USA, ale obsługuje bezpośrednie loty na wszystkie kontynenty z wyjątkiem Afryki.
We współpracy z partnerami z sojuszu Oneworld (głównie British Airways i Iberia) często oferuje najtańsze taryfy z Europy do USA, głównie z Niemiec, Wielkiej Brytanii i Austrii.
American Airlines obsługuje bezpośrednie połączenie między Pragą a Filadelfią, a od 8 maja 2020 r. także Chicago.
Z drugiej strony, samodzielne loty krajowe w USA są zazwyczaj bardzo drogie, a ceny zaczynają się od 220 euro za bilet w obie strony. Idealny czas na rezerwację lotów z AA to zazwyczaj 2-4 miesiące przed wylotem.